Su prehistoria se remonta a los albores de la humanidad, con importantes yacimientos de las distintas etapas: Paleolítico (en las cuevas del Cañón del Río Lobos se conservan restos que sugieren la presencia del Hombre de Neandertal), Neolítico, Bronce (cerámicas, grabados y pinturas en cuevas) y Hierro.

Asimismo se pueden encontrar varios castros celtas, del siglo VI a de C., que tuvieron población en época celtíbera, justo hasta la ocupación romana, como es el caso del “Castro del Arenal”. Se trata de un pequeño cerro situado al sur de San Leonardo, en el paraje denominado Valdevalero que albergó, entre los siglos VI a I a.C., el primer núcleo de población que podríamos considerar como remoto embrión del San Leonardo actual.

Igualmente destacan de esta misma época el pico de San Cristóbal, además de los restos óseos prehistóricos que hace años se encontraron en la cueva del mismo nombre, cercana a la cima. Se cree que anteriormente podía haber sido un santuario celtíbero, una atalaya romana y una ermita de época visigoda.

Los pelendones fueron los celtíberos que se extendieron por esta zona. Era un pueblo que se dedicaba principalmente a la ganadería y la caza, aunque hemos de resaltar la inmediata proximidad a los pueblos arévacos.

A lo largo de la etapa romanizadora muchos de los poblados existentes perdieron su estabilidad o sucumbieron. Con la caída de Numancia se consolidó la pacificación celtibérica en la meseta y los castros asentados en lugares elevados perdieron su valor estratégico al ser obligados sus ocupantes a descender al valle donde levantarían nuevos poblados.

Por esta villa cruzaba una vía romana secundaria que, partiendo de Quintanar de la Sierra, descendía a Uxama. Próxima también, transcurría en época imperial la calzada de Zaragoza a Astorga, enlazando el valle del Ebro con el Duero a través de caminos menos importantes.

Posteriormente a la época romana, el pueblo se fundó, al abrigo de un hospital de peregrinos de los monjes benedictinos, entre los siglos X y XI, llevando el nombre del santo francés, San Leonardo. De esta época es la iglesia porticada de Arganza (s. XI) que es un valioso exponente del arte románico.

San Leonardo, por su situación geográfica, ocupó a través de los tiempos un lugar privilegiado. En la Edad Media, confluían asimismo numerosos itinerarios o «caminos jacobeos» transitados por peregrinos que acudían a Santiago, después de visitar Silos.

En el siglo XIII por motivo de un cambio efectuado por el Rey Alfonso VIII, la Villa pasó a pertenecer al Real Monasterio de San Pedro de Arlanza.

En 1220, el abad don Pedro como señor de San Leonardo promulgó un código de convivencia ciudadana. En este documento prevalece el concepto jurídico- penal con modificaciones sustanciales del rigor justiciero medieval, quedando abolida la pena de muerte para los homicidas. En su lugar y para los que atenten contra la integridad física de las personas, ya sea con espada, piedra, palo o hueso, establece sanciones económicas con unas tasas que oscilan entre uno y treinta maravedís según la magnitud y gravedad del delito, que cobrarán por partes iguales el denunciante, el señor de la villa y el juez y los jurados.

En el año 1562 dichos monjes vendieron este pueblo y sus aldeas a Don Juan Manrique de Lara y a su mujer Doña Ana Fajardo, los cuales fundaron un mayorazgo junto a los demás territorios adquiridos. Con licencia de Felipe II, entre los años 1563 y 1567 comenzaron las obras de construcción de un suntuoso palacio-fortaleza abaluartado.

Murió Don Juan en esta Villa en el año 1570, siendo su hijo Don Antonio quien sobre el año 1604 concluyó tan suntuosa obra. Actualmente dicho palacio-fortaleza pertenece a San Leonardo gracias a la generosa donación efectuada por la actual Duquesa de Alba que entre sus innumerables títulos ostenta el de Marquesa de San Leonardo.

Asimismo la Villa cuenta con un segundo marquesado, el de «San Leonardo de Yagüe» otorgado a D. Juan Yagüe Blanco, al tiempo que era nombrado «hijo predilecto» de la Villa, en 1952.